4.　バイオエンジニアリング

4・1　はじめに

バイオエンジニアリング部門は2017年で発足後30年を迎える．この間の活動を経て，バイオエンジニアリングは機械工学における一つの基幹分野として確立されたと言える．近年では，目覚しく発展しつつある細胞・分子を対象としたバイオメカニクスや社会的期待の高い再生医工学，医療・福祉工学などの分野における学術の発展，更には，社会の変化に即してこれらの研究を実用化し医療機器など物づくりの産業として展開するための技術の開発や人材養成など，社会への還元・普及を目指した事業等に努めている．バイオエンジニアリング研究で培われた技術や成果を，産業界や医療・福祉・健康分野に普及し社会貢献につなげる取り組みとしては，日本医工ものづくりコモンズとその窓口である医工学テクノロジー推進会議を通じた，新たな臨床的価値を有する医療機器の創生につながる活動や，医療機器の承認に向けた評価科学としての医療機器レギュラトリーサイエンスの確立を目指す活動が行われており，研究成果と技術の社会実装が推進されている．

本年鑑では，当部門がカバーする研究分野を3分野15テーマに分類し，各テーマが3年ごとに紹介されるように企画されている．本年度は，「バイオメカニカルエンジニアリング」分野から「組織のバイオメカニクス」と「計算バイオメカニクス」，「バイオメディカルエンジニアリング・ライフサポート工学」分野から「バイオマテリアル」と「生体計測」，「バイオテクノロジー・バイオインフォマティクス」分野から「バイオナノテクノロジー」のテーマを取り上げ，各専門家に最近の研究動向をまとめて頂いた．

〔坂本　二郎　金沢大学〕

4・2　バイオメカニカルエンジニアリング

4・2・1　計算バイオメカニクス

分子・細胞の振る舞いや組織・臓器の機能などを理解する際に，バイオメカニクスに基づく数理モデリングとその計算機シミュレーションは，実験的な手法と相補的な立場で，必要不可欠な役割を果たしている．スーパーコンピュータ「京」やその次世代機のポスト「京」に代表されるように，演算能力は年々向上しており，これを活用して，マルチスケール・マルチフィジックスな仕組みを直接的にモデリングして詳細に理解しようとする研究が進展している．生物学的あるいは生化学的な要素と力学的な要素との相互作用が重要な現象に対しては，構成要素の詳細化や大規模化が進んでいる．たとえば，自己組織化によって組織・臓器が首尾良く形成されるためには，分子シグナルなどの細胞生物学的な要素と変形や力といった力学的な要素との相互作用が重要であることが，多細胞系の力学シミュレーションによって明らかとなっている[1]．また，細胞や組織の固体力学的および流体力学的な特性の理解も進んでおり，赤血球に対しては，細胞膜の自然状態や非線形の粘弾性特性を考慮することで，実験的に観察される様々な運動変形挙動を統一的に説明する力学モデルが構築されつつある[2]．さらに，細胞膜の変形と赤血球内外の流体の流れとの連成計算を大規模に行うことで，個々の血球運動から微小血管網内や大血管内の血流挙動を説明しようとする研究が進んでいる[3]．血流挙動を細胞スケールから理解することは，レオロジー特性を理解する際に必要なだけではなく，各種血球が受けるせん断応力と，それに応じた凝集粘着や凝固反応による血栓形成過程を理解するためにも重要である．一方，精緻な分子動力学シミュレーションによって，細胞膜の破壊の仕組みを脂質二重層の分子挙動から説明しようとする研究も進んでいる[4]．この他にも，大血管内の血流[5]，消化器系における胃内容物の流動[6]，接着に応じた毛細管内の細胞運動[7]などの理解が，最先端の計算力学的手法を用いることで進んでいる．

一方，確立された計算モデルは現象の定量的な予測を可能とするため，病気の診断や治療方針策定の高度化を進めるツールとして有用である．たとえば，機器開発や臨床現場への実用を目指して，脳動脈瘤のコイル塞栓術[8]，単心室症患者の血栓症[9]，強力集束超音波（HIFU）による低侵襲治療法[10]，歯科ドリリングにおける力覚[11]などに対する研究が進んでいる．計算バイオメカニクスによる診断技術の多様化と高度化が益々期待される．

〔坪田　健一　千葉大学〕

4・3　バイオメディカルエンジニアリング・ライフサポート工学

4・3・1　バイオマテリアル

これまで，バイオマテリアルに関わる研究は，主に高分子，セラミックス，金属の3領域に分類されていたが，近年注目されている再生医療に代表されるように生体組織や細胞をある種の「マテリアル」として医療に用いるケースが多くなっている．そこで本項では，生体組織や細胞もバイオマテリアルとして取り扱うこととする．2016年はバイオマテリアル分野における主要な世界大会の一つである第10回World Biomaterials Congress（WBC）が開催された．ここでは4年に一度開催される本大会において見られた最近のトレンドと機械工学との関連について概説したい．2016年度の同大会では，メカノバイオロジー，Lab-on-ChipsまたはOrgan-on-Chips，3Dバイオファブリケーションに関するセッションが多く設定されていた．

メカノバイオロジーにおけるバイオマテリアル研究では，間葉系幹細胞やES・iPS細胞など幹細胞の増殖や分化を制御する研究に注目が集まっている．バイオマテリアルを用いたアプローチとしては，細胞足場材料表面のマイクロパターン，足場材料の硬さ，細胞を包含するハイドロゲルの硬さなどの様々な材料学的な性質を変化させることで細胞の分化や増殖を制御する手法がとられている[1]．マイクロパターンの形成や材料の硬さの計測，制御はまさに機械工学が関連する分野であり，化学工学と機械工学とのシナジーにより今後の発展が大いに期待される．

Organ-on-Chipsについては，特にアメリカにおいてヒト細胞を組み込んだ研究が精力的に進められているようである．Organ-on-Chipの目的としては，2次元の細胞培養系では正確性に劣る薬物スクリーニングに対して，Chip上に臓器の機能の一部を再現することで治療効果，薬物代謝，副作用など薬効評価の正確性を高めることでスクリーニング効率を向上させようとする点にある．これまでに心臓，腎臓，肝臓，骨髄など，さまざまな臓器の働きを再現する試みが報告されている[2]．これらChipの開発では，その材料として加工法が確立されている点，透明性の点からポリジメチルシロキサン（PDMS）が用いられることが多い．PDMSは疎水性であることから細胞や生体組織との親和性を高めるために，プラズマ処理やポリマーコーティングなどの表面改質処理が行われることが多い．最近では，生体内における細胞微小環境をより正確に再現することを意図して，コラーゲンや複数種のタンパク質を用いてOrgan-on-Chipを構築する技術に関する報告例もある．

3Dバイオファブリケーションでは，細胞もしくは細胞とハイドロゲルなどのバイオマテリアルの混合物を，3Dプリンタを利用して造形することで立体的に生体組織を構築することが試みられている．3Dプリンタはバイオエンジニアリング分野において近年，特に注目が集まっている技術であるが，プリンタの“インク”側となるバイオマテリアルに関する研究も盛んに進められている．3次元的に細胞を積層化する手法の例としては，細胞凝集体を剣山上の構造物に串刺しにすることで立体的な生体組織を構築する技術[3]，細胞シートを積層化する技術，細胞とハイドロゲルをシリンジから押し出しながら造形することで紐状の細胞集合体を作製する技術[4]などが開発されている．これら立体的な生体組織の作製技術では，ハイドロゲルや細胞接着性のタンパク質などの活用が重要でありバイオマテリアルの重要性は極めて高い．

バイオマテリアルにおける研究開発の主役は，これまで材料合成など化学工学的なアプローチにあったように思われるが，前述してきたように，近年では生体組織や細胞を対象として立体的な構造物を作る機械工学的なアプローチの重要性が高まってきているように感じられる．超高齢化社会へと移行する我が国においてバイオマテリアルの高機能化，さらにそれを用いた高度医療機器の発展はまさに吃緊の課題である．これらの発展には機械工学からのバイオマテリアル研究への貢献が今後ますます重要となるであろう．

〔宮田　昌悟　慶應義塾大学〕

4・3・2　生体計測

内視鏡は，海外勢におされる医療機器の中で，我が国が非常に強い分野であるが，2016年もそれを加速するような進展があった．現在のハイビジョン（地上デジタル放送）の16倍の画質を持つスーパーハイビジョン（8K，画素数　水平7 680×垂直4 320）の試験放送が2016年8月1日開始され，2018年の実用放送を目指した研究開発が行われている[1]．この8K技術を，内視鏡へと展開した研究が進められており，実際にヒトへの手術に用いられるようになってきた[2]．このような情勢の中で，8K内視鏡技術をより進展させるために，国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）「8K等高精細映像データ利活用研究事業」が2016年に開始され，8K内視鏡で観測したデータの効率的利用，高精度解析，また装置開発の後押しがされるようになった[3, 4]．

一方，可視化を促進させる色素プローブも大きく進展した．浦野らは，これまでスプレーするだけでがん細胞を光らせる蛍光試薬の開発を行ってきたが[5]，その適用範囲をますます広げる手法を開発した[6]．蛍光試薬は，蛍光発色団とアミノ酸を結合したもので，初めは非蛍光性であった試薬が，癌細胞で活性が上昇している特定のタンパク質分解酵素によって蛍光発色団とアミノ酸に分解されると，蛍光性へと変化することを利用している．これまでは特定のタンパク質分解酵素に対する試薬を個別に開発していたが，様々な酵素をターゲットとし，また様々な発光色を持つ数百種類の蛍光試薬のライブラリーを作成し，多様なヒトの癌に対応できるようにした．複数の酵素をターゲットとしたマルチカラー蛍光試薬とすることで，感度や特異度の向上が期待できる．病変へスプレーするだけで，数分で可視化することが可能なことから，特に内視鏡への展開が期待される．

人工知能が囲碁や将棋のプロ棋士に勝利する時代が到来し，診断へも使用されるようになってきた．病理画像診断にも人工知能が用いられるようになってきており[7]，AMED「臨床研究等ICT基盤構築研究事業」においても，日本病理学会が主体となって「AI等の利活用を見据えた病理組織デジタル画像（P-WSI）の収集基盤整備と病理支援システム開発」が推進されている[8]．昨今では，病理医不足とその偏在が指摘されているが，人工知能を活用することでこれらの解消が期待される．

新しいイメージングプローブとしてラマンタグと呼ばれる小分子量タグを用いたイメージングが行われるようになってきた．蛍光色素や蛍光タンパクなどをタグとしたプローブは，発色団の分子量が非常に大きく，このタグの大きさがしばしば問題となることがあったが，アルキン3重結合をタグとして用い，これをラマン散乱で観測することにより，小分子量のプローブが実現できる[9]．ラマン散乱は，蛍光に比べ発光波長が狭い（鋭い）ので，分子振動の周波数を細かく制御することで，より多くの多色化が可能となる．蛍光では数種類のタグしか同時に用いることができなかった多色化を，このアルキンタグを用いることにより24色まで広げ，非線形ラマン散乱と近赤外光での共鳴効果によって高速イメージングを実現した[10]．複雑な生命現象の解明のために同時に様々な状態を追跡することが可能となってきている．

電子顕微鏡を用いたナノスケールバイオイメージングにも，多色化が進展してきている．免疫染色による複数種類のナノ粒子の特異染色と，電子エネルギー損失分光法（EELS）による観測を組み合わせ，ナノ粒子の分別検出が実現された．nmオーダーでのイメージングに成功しており[11]，新たなナノイメージング手法として期待できる．

〔橋本　守　北海道大学〕

4・4　バイオテクノロジー・バイオインフォマチクス

4・4・1　バイオナノテクノロジー

バイオとナノテクノロジーの融合領域は，ナノテクノロジー技術を基盤にライフサイエンス分野，健康・医療分野に革新をもたらす技術領域である．2016年7月，国立研究開発法人科学技術振興機構，研究開発センター（JST-CDRS）では，「バイオ・ライフとナノテク・材料の融合領域」に関する俯瞰ワークショップ[1]が開催され，その注目の高さが伺える．

我が国の2016年度におけるバイオナノテクノロジーの主な技術動向を以下に列挙する．「分子レベル」では，ペプチドやタンパク質，核酸，糖鎖といった生体分子の1分子の網羅的解析，または定量解析を行う研究が活発に進められている．例えば，ナノピラー・ナノスリット技術を用いて，細胞内に含まれる核酸成分から，がん診断のバイオマーカーとして期待されているマイクロRNA（miRNA）のみを20ミリ秒以内という超高速で抽出することに成功している[2]．「細胞レベル」では，1細胞解析のための細胞分取技術や生体分子の抽出技術，さらにはin situのイメージング技術の発展が目覚ましい．例えば，液体中に分散した微粒子が気液界面に集積し，規則的に配列する現象を利用して，細胞母集団から希少な細胞を1細胞レベルで分取する方式が報告されている[3]．また，生体を透過しやすい近赤外の波長域（650–1 000 nm）において，毒性が格段に低く発光効率の良いシリコンナノ粒子蛍光体を使ったバイオイメージングに成功し[4]，生体深部の蛍光観察への展開が期待されている．「生体組織レベル」では，ヒトES/iPS細胞から機能的な組織の再構築プロセス技術やバイオプリンタによる大面積化技術に関する研究が盛んに行われている．例えば，マイクロ流体デバイスとナノファイバーを組み合わせて，機能的な組織細胞を獲得するための最適な環境・条件を効率よく探し出すデバイスが報告された[5]．また，産業用インクジェット技術を応用し，ダメージレスでかつ，1細胞/滴の空間分解能を可能なバイオプリンタ[6]の実用化がみえてきた．その他，「医療機器，バイオマテリアル」では，ウェアラブルセンサやDDSが，継続して活発に研究開発され，優れた成果を得ている．

一方で学会の動向としては，海外では，2016年10月にアイルランドの首都ダブリンで開催されたMicroTAS 2016（The 20th International Conference on Miniaturized Systems for Chemistry and Life Sciencesや，2017年1月に米国のラスベガスで開催されたMEMS 2017（IEEE The 30th IEEE International Conference on Micro Electro Mechanical Systems）において，当該分野の研究成果が報告されている．特に，MicroTAS 2016では，細胞組織の機能をマイクロリアクターに再現させるOrgan-on-a-Chip，バイオプリプリンタを用いて血管を有する立体組織の構築，また簡便で低コスト化できる紙を基材としたマイクロ流体デバイス（µPADs: Microfluidic Paper-based Analytical Devices）を用いた生化学分析や診断手法に関する研究が例年より多数散見していた．MEMS 2017では，3Dプリンティング技術を利用した細胞足場材料の開発や，フレキシブル基材の微細加工技術の開発，非侵襲生体計測のためのウェアラブルセンサの開発に関する研究成果が伸びており，既存のMEMS技術を利用した研究よりも，新しい加工技術に挑戦した研究がトレンドになりつつある．国内では，本会のバイオエンジニアリング部門講演会，ロボティクス・メカトロニクス部門講演会，マイクロ・ナノ工学部門講演会（2016年は国際シンポジウム）において，バイオMEMS，ナノ・マイクロ流体システム，バイオマニピュレーション，医療デバイスに関するセッションが企画され，当該分野の活発な議論がされている．また，日本バイオマテリアル学会主催のシンポジウムでは，ナノバイオマテリアルに関する研究は活況に呈しており，環境応答ポリマーを利用したナノメディシンの応用は今後の大きな発展が期待されている．

今後のバイオナノテクノロジーの展望は，3Dプリンタ技術を駆使したソフトデバイスや細胞組織構築，またはナノバイオマテリアルのハイブリッド化によるマルチ機能を獲得する研究等において更なる期待がされるだろう．また，これらの技術で得られたセンシングデータやイメージングデータ等のビッグデータは，情報処理技術と融合することで，未だ解明できていないバイオ・生物がもつ多様性や特異性における理解の実現が期待される．

〔益田　泰輔　名古屋大学〕

 

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